La leucodistrofia metacromatica o deficit di Arilsulfatasi o malattia di Scholz è un rara malattia neurologica progressiva appartenente al più ampio gruppo delle leucodistrofie di natura genetica caratterizzato da deterioramento delle funzioni motorie ed intellettive.
EPIDEMIOLOGIA
È una malattia rara, con una certa possibilità di essere sottodiagnosticata, la cui prevalenza media stimata è di circa 1/600.000
Trattandosi di malattia a trasmissione autosomica recessiva, quindi non legata ai cromosomi sessuali, non c’è differenza di sesso.
EZIOLOGIA E PATOGENESI
La Leucodistrofia Metacromatica è provocata dall’accumulo di sostanze chiamate “sulfatidi” all’interno di varie cellule, in maggior misura all’interno delle cellule che costituiscono la guaina mielinica che circonda gli assoni celle cellule nervose, sia dell’encefalo che appartenenti al sistema nervoso periferico.La conseguenza è demielinizzazione e degenerazione neuronale con riduzione marcata della conduzione dell’impulso nervoso e quindi instaurazione di plurimi deficit neurologici.
É causata da una mutazione nel gene 22q13.31; il deficit della funzione del gene provoca una notevole riduzione dell’attività e della quantità dell’enzima arilsolfatasi A, un enzima necessario all’idrolisi dei glicosfingolipidi solfati, che a sua volta provoca il citato accumulo di sulfatidi.
Ne esiste anche una forma provocata dal deficit di una proteina attivatrice degli sfingolipidi (SAP1) che assume una funzione essenziale nella formazione dei complessi substrato-enzima.
ANATOMIA PATOLOGICA
Al tavolo anatomico l’encefalo mostra quadri di diffusa sclerosi con sostanza bianca dei centri semiovali ridotta di ampiezza che, al taglio, ha un aspetto bianco-perlaceo o grigiastro.
Istologicamente si osserva demielinizzazione a livello dei centri semiovali con materiale mielinico in disfacimento; questo materiale e le guaine mieliniche ancora non degenerate presentano la tipica metacromatopsia bruna alla colorazione di Hirsch-Peiffer.
La lesione mielinica interessa però anche tutto il SNC e i nervi periferici.
Un eccesso di solfatidi è però riscontrabile anche in altri tessuti, reni e fegato in particolare; l’escrezione biliare dei solfatidi è stata messa in relazione con forme di fibrosi e discinesia delle colecisti.
SINTOMATOLOGIA E FORME CLINICHE
Si riconoscono 3 diverse forme di leucodistrofia metacromatica:
- forma infantile tardiva
- forma giovanile
- forma dell’adulto
- la forma tardo infantile si manifesta prima del 2° anno di età e si caratterizza per un mancato sviluppo o una regressione delle capacità motorie; contestualmente si manifesta decadimento cognitivo; l’evoluzione è particolarmente sfavorevole, con tetraplegia e decesso in epoca infantile. È assente o marcatamente ridotta l’attività dell’enzima aril-sulfatasi A
- La forma giovanile si manifesta dopo i 4 anni di età con arresto dello sviluppo psichico, quindi segue regressione motoria, atassia e crisi epilettiche; la velocità del decorso è minore rispetto alla forma tardo-infantile, ma il quadro clinico finale è praticamente uguale e, per lo più, conduce a morte precoce. L’enzima Aril-sulfatasi A è notevolmente ridotto, ma in misura meno accentuata che nella forma infantile.
- La forma dell’adulto si manifesta dopo i 12-15 anni, raramente dopo i 40 anni; è caratterizzata da una sintomatologia sia neuro-psichiatrica che motoria; può manifestarsi inizialmente anche in forma di epilessia. Il decorso è lento; questa è la forma che più frequentemente è di difficile diagnosi. L’enzima Aril-sulfatasi A è ridotto, ma comunque presente.
Tutte le forme sono caratterizzate da solfatiduria, tanto più marcata quanto maggiore è il deficit enzimatico, più intensa nelle forme tardo-infantili e via via, a scalare, nelle forme giovanili e in quelle dell’adulto
In tutte le forme descritte può essere presente atrofia del nervo ottico e conseguentemente cecità.
DIAGNOSI
La diagnosi di Leucodistrofia Metacromatica viene fatta sulla scorta del quadro clinico, con la ricerca delle mutazioni del gene codificante per enzima Aril-sulfatasi A, sulla scorta della riduzione dell’attività della Aril-sulfatasi A su colture di leucociti e di cellule fibroblastiche cutanee, sul dosaggio dei sulfatidi non metabolizzati nelle urine e sulla scorta della velocità di conduzione nervosa.
Con esami di RM è possibile evidenziare le alterazioni della sostanza bianca cerebrale.
Con esame bioptico di fibre nervose periferiche è possibile evidenziare l’alterazione strutturale della guaina mielinica e le tipiche “inclusioni metacromatiche” cellulari; granuli “metacromatici” possono essere evidenziati anche nelle urine.
Il test del DNA permette di evidenziare l’alterazione genetica.
Come detto, è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva; quindi il soggetto malato ha ricevuto i geni alterati da entrambi i genitori, che pertanto possono essere considerati portatori sani.
La loro prole ha il 25% di probabilità di essere affetta dalla malattia, il 25% di essere totalmente sana e il 50% di essere portatore sana.
Pertanto la consulenza genetica è indispensabile per le famiglie con pazienti affetti.
E’ possibile la diagnosi prenatale di Leucodistrofia Metacromatica con esame del DNA tramite amniocentesi o villocentesi.
TERAPIA DELLA LEUCODISTROFIA METACROMATICA
Attualmente esiste una terapia specifica, il Libmeldy, una terapia genica ottenuta grazie alla collaborazione dell’Istituto San Raffaele e di Telethon.
E’ un farmaco approvato dall’EMA nel 2020 a base di cellule staminali; nella “Sintesi di Libmeldy e perché è autorizzato nell’Unione europea (UE)” rilasciato dall’EMA si legge:
“… Libmeldy è un tipo di medicinale per terapia avanzata denominato “terapia genica”, ossia un tipo di medicinale che agisce introducendo geni nell’organismo. Il principio attivo contenuto in Libmeldy sono cellule staminali (CD34+), ottenute dal midollo osseo o dal sangue del paziente stesso, che sono state modificate in modo da contenere una copia del gene per produrre ARSA e che possono dividersi per produrre altri tipi di cellule ematiche (del sangue). …”
E’ una terapia genetica che previene l’instaurarsi delle gravi alterazioni neurologiche e quindi è indicata per i bambini con le forme infantili o giovanili precoci in cui non si ancora avuta la piena manifestazione clinica o che, pur presentando le già le prime manifestazioni cliniche della malattia, non abbiano perduto le capacità deambulatorie e non abbiano iniziato ad avere declini delle capacità cognitive.
Per scaricare la Sintesi di Libmeldy ad uso del pubblico dal sito dell’EMA cliccare su QUESTO link
Per scaricare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) del Libmeldy ad uso dei professionisti della medicina cliccare su QUESTO link
CONTINUO A SCONSIGLIARE VIAGGI PRESSO CLINICHE EXTRAEUROPEE CHE PROMETTONO MIRACOLISTICI RISULTATI PER LA GUARIGIONE DELLA LEUCODISTROFIA METACROMATICA ANCHE IN CASI ORMAI AVANZATI CON L’INFUSIONE DI CELLULE STAMINALI, PREVIO PAGAMENTO DI SALATI CONTI DI DEGENZA E TRATTAMENTO.
LA TERAPIA CON CELLULE STAMINALI E’ DISPONIBILE IN ITALIA A PARTIRE DAL LUGLIO DEL 2020, GIUSTA DETERMINA AIFA DEL 24 MARZO 2022 PUBBLICATA NELLA GAZZETTA UFFICIALE DEL 7/04/2022
Fonti:
http://www.telethon.it/ricerca-progetti/malattie-trattate/leucodistrofia-metacromatica
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=512&lng=IT
http://www.medicinalive.com/malattia/leucodistrofia-metacromatica/
http://malattierare.regione.veneto.it/cerca_it/dettaglio.php?lang=ita&id=975
http://it.wikipedia.org/wiki/Leucodistrofia_metacromatica
https://www.EMA.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/libmeldy
Questo link conduce ad una pagina di ricerca su medline con gli abstract e gli studi condotti sulla malattia negli ultimi anni:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed?term=leukodystrophy%20metachromatic
Quest’altro conduce ad una pagina di ricerca, sempre sul medline, che mostra i trials degli ultimi anni:
http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=leucodystrophy+metachromatic
Per consigli sull’invalidità civile in pazienti affetti da una malattia rara andare in QUESTA pagina
Dott. Salvatore Nicolosi