L’Atassia di Friedreich è una patologia di natura genetica caratterizzata clinicamente da una progressiva perdita del coordinamento motorio per un progressivo danneggiamento del sistema nervoso.
Il nome deriva da quello del Dott. Nicholaus Friedreich, un medico tedesco che per primo la descrisse nel 1863.
PATOGENESI
La trasmissione è autosomica recessiva ed il difetto genetico alla base della malattia risiede sul cromosoma 9 che codifica per una proteina, la Frataxina (il gene interessato è FXN – 9q21.11). La sequenza nucleotidica è alterata a causa della presenza di una eccessiva ripetizione di una tripletta GAA (Guanina-Adenina-Adenina) in un punto particolare del primo “introne” che a sua volta provoca una riduzione marcata della produzione dell’RNA e quindi della quantità di Frataxina prodotta.
La Frataxina svolge un ruolo fondamentale di regolatore del flusso di ferro all’interno dei mitocondri e quindi la sua carenza provoca una grave sofferenza dei processi di produzione energetica all’interno del mitrocondrio stesso, un aumento della sensibilità allo stress ossidativo, fino alla morte della cellula per danno da radicali liberi.
Da notare ancora che esiste una certa variabilità del danno metabolico mitocondriale, probabilmente a causa della maggiore o minore quantità di Frataxina che si riesce a produrre, con un correlato clinico di minore o maggiore gravità della patologia. Si è rilevato che la gravità del deficit di Frataxina è correlato alla maggiore o minore eccessiva ripetizione della tripletta: più sono le triplette in eccesso, minore è la quantità di proteina prodotta, più grave è la malattia.
La malattia è molto rara e ha una prevalenza globale stimata di 1:50000-1:29000, ma l’incidenza è molto più bassa negli asiatici e nei soggetti di discendenza africana. Piuttosto alta invece è la percentuale dei portatori che è stata stimata a 1:120-1:60.
QUADRO CLINICO
Clinicamente inizia a manifestarsi generalmente nell’infanzia o nell’adolescenza, raramente in epoca adulta.
Inizialmente il paziente con Atassia di Friedreich comincia ad accusare disturbi dell’equilibrio con comparsa di difficoltà alla corsa. Progressivamente la coordinazione motoria diventa sempre più difficile con interessamento prima degli arti inferiori, la cosiddetta andatura atassica, poi dei superiori. Anche l’articolazione della parola diventa deficitaria (cosiddetta “parola scandita”). Presenti anche sintomi oculomotori, con incapacità alla fissazionee nistagmo, incostantemente calo dell’udito, turbe della sensibilità alle estremità
Non raramente l’evoluzione costringe i pazienti alla sedia a rotelle, ma anche i movimenti fini necessari per scrivere o svolgere i compiti quotidiani possono diventare estremamente difficoltosi. Possibili anche turbe della deglutizione.
Contestualmente compaiono spesso piede piatto e scoliosi vertebrale.
Frequente è la comparsa di interessamento cardiaco, a volte grave, con tachicardia, ipertrofia miocardica e alterazioni ECGrafiche.
Con una frequenza stimata intorno ak 30% dei casi si ha insorgenza di diabete mellito.
DIAGNOSI
La DIAGNOSI di Atassia di Friedreich, oltre che clinica, eventualmente con l’aiuto dell’elettromiografia, può essere fatta sulla scorta del test genetico, cioè sul riscontro dell’anomalia del gene X25.
Tale test può essere effettuato anche prima della nascita su un campione di villi coriali, ma trattandosi di un esame invasivo, è consigliato solo nelle famiglie in cui è presente una ricorrenza della malattia.
TERAPIA DELL’ATASSIA DI FRIEDREICH
In atto non esiste una TERAPIA codificata che dia certezza di efficacia, né nel ridurre la sintomatologia, né nel ritardare la progressione della malattia.
Si tratta pur sempre di una malattia “rara”, quindi con una incidenza bassa e la ricerca richiede risorse economiche che le case farmaceutiche, in genere, non sostengono.
Tra i farmaci ad oggi testati che hanno una attività dimostrata segnalo l’idebenone, un farmaco che riduce gli effetti dannosi dell’accumulo di ferro all’interno dei mitocondri, con una particolare attività sulla miocardiopatia. Trials clinici infatti hanno dimostrato la capacità di ridurre la progressione della miocardiopatia, ma uno studio più ampio sembrerebbe aver smentito tale efficacia.
Con PROVVEDIMENTO 30 gennaio 2004, l’Idebenone è stato inserito nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi dell’art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento della miocardiopatia nei pazienti affetti da Atassia di Friedreich (TESTO DEL PROVVEDIMENTO ).
Ma successivamente, con la determina AIFA n. 143349/2019, pubblicata sulla Gazzetta ufficiale n 5 dell’8 gennaio 2020, tale farmaco è stato escluso dall’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale in quanto, così si legge nella determina AIFA “… i dati di letteratura e i risultati dello studio randomizzato più ampio condotto su pazienti con atassia di Friedreich (studio IONIA) non hanno dimostrato l’efficacia di «Idebenone» nel modificare in modo significativo la funzionalità e l’ipertrofia ventricolare nei pazienti affetti da tale patologia; …”.
Ma sono numerose le proposte terapeutiche in corso di studio, nel tentativo di agire in una delle tappe metaboliche alterate che portano alla disfunzione energetica mitocondriale.
- MitoQ, un antiossidante con azione specifica sulla funzionalità mitocondriale
- Vit. E (attività antiossidante)
- acido α-lipoico (un antiossidante)
- deferoxamina o il deferiprone (chelanti del ferro, ma con azione non certa nell’A. di F.)
- deferiprone (chelante del ferro, ma gravato da notevoli effetti tossici)
- eritropoietina ricombinante umana (Rhu-EPO) (stimola la produzione di Frataxina, ma anche l’eritropoiesi, questa non desiderata nella S. di F.)
- fattore attivante piastrinico APAF (aumenta l’espressione dell’m-RNA per la fratassina)
- Inibitori degli enzimi HDAC (gli HDACi) (gli HDACi possono trasformare la eterocromatina silente dell’A. di F. in eucromatina attiva ripristinando la funzione normale del gene);
- Cellule Staminali (studi in fase assolutamente iniziale)
- Terapia genica (ricerche futuribili).
L’EPI-A001 (un derivato del CoQ10) ha recentemente ottenuto lo status di “farmaco orfano” da parte dell’FDA americana, avendo dimostrato, in un trial di fase 2 durato 28 giorni, di poter migliorare significativamente la sintomatologia neurologica, in assenza di effetti avversi significativi; la stessa casa farmaceutica comunque segnala che i dati ottenuti, pur buoni, sono solamente preliminari, essendo necessarie ulteriori conferme per valutare la sicurezza e l’efficacia del farmaco per questa indicazione.
Ad oggi il trattamento è esclusivamente riabilitativo e di supporto, quindi fisioterapia, logopedia se necessario, trattamento del diabete e della cardiopatia, uso di farmaci per la spasticità, in qualche caso nutrizione
Qualche notizia in più sulle terapie ad oggi in fase di test a questo indirizzo:
http://www.atassia.it/sindromi-atassiche/atassia-di-friedreich.html?start=6
L’Atassia di Friedreich sul sito della Cochrane ==> da QUI
L’Atassia di Friedreich su PubMed (generico) ==> da QUI
Terapia dell’Atassia di Friedreich su PubMed ==> da QUI
Risorse:
http://it.wikipedia.org/wiki/Atassia_di_Friedreich
Per chiarimenti su “Malattie rare” ed invalidità o legge 104/92 vedere questo articolo.
Testi consigliati:
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Dott. Salvatore Nicolosi
Medico di Medicina Generale convenzionato con il SSN