Nota AIFA 95

(determina AIFA 25/11/2016)


FARMACI PER:

  • La cheratosi attinica:
    • Diclofenac 3% in ialuranato di sodio

 


La prescrizione a carico del SSN dei farmaci topici per la cheratosi attinica è limitata ai pazienti adulti immunocompetenti con lesioni multiple in numero ≥ 6.

Per localizzazioni al viso e/o al cuoio capelluto:

  • Diclofenac 3% in ialuranato di sodio#
  • Imiquimod 3,75%
  • Ingenolo Mebutato*

 

Per localizzazioni al troco e alle estremità:

  • Diclofenac 3% in ialuranato di sodio#
  • Ingenolo Mebutato

 

# non devono essere applicati più di 8 al giorno

* ogni singolo trattamento può interessare al massimo 2 superfici non contigue ognuna di dimensioni fino a 25 cm2

La scelta di iniziare un trattamento farmacologico in alternativa ad un trattamento fisico (crioterapia e curettage) dovrà tener conto della possibilità di una corretta somministrazione e gestione degli eventi avversi. Non sono attualmente disponibili confronti diretti tra i trattamenti farmacologici topici che consentano di definire la superiorità di un farmaco rispetto all’altro; la scelta del trattamento dovrà considerare le caratteristiche dei pazienti in rapporto ai criteri di reclutamento degli studi clinici, i dati di sicurezza disponibili, lecriticità e i tempi della somministrazione in termini di modalità di utilizzo in rapporto all’obiettivo clinico.

I pazienti per ogni trattamento scelto dovranno essere edotti dei benefici e dei rischi.


Premessa.

      Le cheratosi attiniche (AK) si presentano clinicamente come piccole macchie, papule o placche desquamanti ed eritematose in aree di cute foto-danneggiata.

      Le lesioni possono essere uniche e ben definite o multiple. Le aree foto esposte (viso, dorso delle mani, tronco, e soprattutto cuoio capelluto dei soggetti calvi) sono le piu’ interessate. L’incidenza e’ in aumento in relazione sia all’allungamento della vita sia alle abitudini che portano a una maggiore esposizione solare.

      La diagnosi e’ in genere clinica e raramente viene eseguito un esame istologico. Gli studi sulla prevalenza riportano dati non omogenei con una variabilita’ tra 1,4% e 59%, dovuta in parte alle differenze relative alle aree geografiche e alle popolazioni in studio, e in parte alle differenti modalita’ di valutazione e di conta delle lesioni. Le AK sono considerate forme iniziali di carcinomi squamo-cellulari (SCC), espressione di un processo di carcinogenesi in piu’ fasi.

     Le lesioni se non trattate possono rimanere stabili per un certo periodo, e in una percentuale che varia dallo 0,5% al 20% progredire verso un SCC, o, in casi sporadici, regredire.

      Non esistono criteri certi che consentano di identificare le lesioni che avranno maggiore probabilita’ di progredire verso un SCC.

      Nei soggetti con lesioni multiple l’incidenza di SCC e’ significativamente aumentata (da otto a undici volte piu’ frequente nei soggetti con piu’ di dieci lesioni). L’esame istologico di lesioni clinicamente diagnosticate come cheratosi attinica puo’ evidenziare un SCC in circa il 10-15% dei casi. Sebbene il rischio di evoluzione verso un SCC sia relativamente basso per ogni singola manifestazione di AK, gli studi istologici dimostrano che il 60-80% dei SCC origina da una AK. Di conseguenza il trattamento precoce della cheratosi attinica e’ considerato importante dalla letteratura dermatologica.

      Le lesioni derivano dall’accumulo dei danni indotti dagli UV (infiammazione, alterazioni del ciclo cellulare, mutagenesi, alterazioni della capacita’ di riparo del DNA, immuno-soppressione locale) e insorgono su aree foto-danneggiate, concetto definito come «campo di cancerizzazione» (field cancerization), cioe’ di un’area di epidermide caratterizzata dalla presenza di lesioni pre neoplastiche dovute a unita’ clonali di cellule con alterazioni geniche, indotte dall’esposizione a carcinogeni.

      La definizione del campo di cancerizzazione ha stimolato lo sviluppo di terapie mediche per la cheratosi attinica basate sul trattamento sia delle aree lesionali sia di quelle peri lesionali apparentemente sane, con l’obbiettivo di eliminare la lesione e di arrestare la progressione del processo di cancerizzazione e prevenire possibili recidive.

I trattamenti disponibili.

       «Diclofenac» 3% in ialuronato di sodio.

       (Applicazione: due volte al giorno per 60-90 giorni) – Il «Diclofenac» e’ un inibitore non specifico della ciclo-ossigenasi 2 (COX2). L’over-espressione della COX2, riscontrata nei carcinomi cutanei, e’ indice della reazione infiammatoria indotta dalla cronica esposizione agli UV e porta alla generazione di metaboliti dell’acido arachidonico capaci di alterare il ciclo cellulare .

     Una metanalisi di tre studi verso placebo mostra che la risoluzione completa delle lesioni si osserva in circa il 40% dei casi, esattamente nel 30% dei pazienti trattati per tre mesi e nel 40% dei trattati per sei mesi in un’analisi per protocol. I risultati positivi raddoppiano se si considerano anche le risposte parziali. Non sono riportate differenze nella risposta in relazione all’area trattata. Gli studi comparativi presenti in letteratura sono condotti  versus terapia fotodinamica (MAL PDT) e 5% 5-FU. In ambedue gli studi il Diclofenac/HA e’ risultato meno efficace anche se meglio tollerato.

      Eventi avversi.

      La tollerabilita’ e’ buona anche dopo trattamento di aree ampie e gli effetti collaterali sono lievi e principalmente legati a una modica irritazione nel sito di applicazione. Sono descritti rari casi di dermatiti da contatto o di fotodermatiti. L’uso dovrebbe essere escluso in pazienti con sensibilita’ ai FANS ed effettuato sotto costante sorveglianza nei pazienti con storia di sanguinamento gastrointestinale.

      «Imiquimod» 3,75%.

      (Applicazione: giornaliera per due settimane, seguite da due settimane di sospensione e poi da altre due di trattamento) – L’«Imiquimod» e’ un attivatore dei Toll Like Receptor 7 e 8 (TLR-7 e TLR-8) presenti sulle cellule presentanti l’antigene, sui cheratinociti, sui macrofagi e sui monociti. La stimolazione dei TLR porta alla produzione di citochine infiammatorie, tra le quali l’interferon y che stimolano l’immunita’ innata inducendo una attivita’ antitumorale. La molecola inoltre e’ in grado di inibire la neo-angiogenesi e di indurre l’apoptosi di cellule tumorali.

      I due studi registrativi, con analogo disegno, condotti su 479 pazienti immunocompetenti con cheratosi attinica del volto o del cuoio capelluto calvo in cui «Imiquimod» al 3,75% si e’ confrontato con placebo hanno dimostrato, dopo otto settimane dal termine del trattamento, la risoluzione completa di tutte le lesioni nel 35,6% dei pazienti. Se si considera come efficacia anche la risoluzione di lesioni che si rendano evidenti durante il trattamento (Lmax) il numero assoluto di lesioni completamente risolte nell’area trattata aumenta in modo rilevante.

      Eventi avversi.

      E’ possibile la comparsa di reazioni infiammatorie la cui intensita’ e’ dipendente dalla reattivita’ del soggetto e dall’area trattata. Le reazioni indotte da «Imiquimod» al 3,75%, sono di minore entita’ rispetto a quelle causate da«Imiquimod» al 5%. Gli effetti collaterali sistemici, quali la sintomatologia influenzale, sono molto rari.

      «Ingenolo mebutato».

      (Applicazione: la confezione, a seconda della sede di utilizzo presenta una diversa concentrazione – viso e cuoio capelluto: 150 mcg/g, tronco ed estremita’: 500 mcg/g . Il contenuto di ogni tubo e’ sufficiente per una superficie massima di 25 cm²; la somministrazione e’ di tre giorni sul viso e cuoio capelluto e due giorni sul tronco e sulle estremita’). – L’«Ingenolo mebutato» e’ un macrolide diterpene estratto dal lattice della Euphorbia Peplus. Il meccanismo di azione e’ basato su una citotossicita’ diretta, seguita da una reazione infiammatoria con infiltrato di neutrofili che contribuisce all’eliminazione di cellule neoplastiche residue. L’effetto citotossico e’ causato dalla necrosi delle cellule per una alterazione delle membrana cellulare e allo swelling mitocondriale.

Nei quattro studi registrativi (pubblicati in un unico articolo) sono stati complessivamente studiati 547 pazienti con lesioni al volto o al capo e 458 con lesioni al tronco o agli arti, trattati con «Ingenolo mebutato» rispettivamente alla concentrazione dello 0,015% e dello 0,05% o con placebo. Due mesi dopo la fine del trattamento una risoluzione completa si e’ osservata nel 42% delle lesioni del viso e cuoio capelluto e nel 34% delle lesioni delle estremita’ e del tronco; tale risultato permaneva in circa il 90% delle lesioni a distanza di un anno. Un ulteriore studio riporta la risoluzione completa a otto settimane del 61% delle lesioni e a un anno, dopo il ritrattamento delle lesioni residue, una risoluzione complessiva del 50%.

      Uno studio recentemente pubblicato ha confrontato due strategie di applicazione del farmaco, trattamento contemporaneo o sequenziale, in 199 pazienti con lesioni di cheratosi attinica (AK) non ipercheratosiche su due aree separate (volto/cuoio capelluto e tronco/estremita’) ciascuna con una superficie di 25 cm². Non sono emerse differenze statisticamente significative in termini di tollerabilita’ tra trattamento simultaneo e sequenziale: rispettivamente 11,8 e 10,6 punti sulla scala LRS per il trattamento di viso/cuoio capelluto e 9,1 e 8,8 per le lesioni di tronco/estremita’. Anche l’efficacia e’ risultata pressoche’ sovrapponibile: la percentuale di pazienti in cui si e’ ottenuta la guarigione completa delle lesioni alla settimana 8 e’ stata del 52,7% nei gruppo col trattamento simultaneo e del 46,9% con il trattamento sequenziale.

      Eventi avversi.

      Il piu’ comune evento avverso e’ la comparsa di un notevole eritema con desquamazione che puo’ evolvere in vescicole, bolle e pustole con erosioni, ulcerazioni e croste. I sintomi scompaiono generalmente senza bisogno di terapia specifica in 2-4 settimane senza lasciare esiti cicatriziali. L’uso clinico ha recentemente portato EMA alla modifica della scheda tecnica con l’aggiunta di due eventi avversi classificati come rari e cioe’: la comparsa di una alterata pigmentazione della cute (ipo o iperpigmentazione) che puo’ permanere anche a un anno e la comparsa di angioedema. Si segnala inoltre il rischio di congiuntivite e ustioni corneali in seguito al contatto accidentale di ingenolo mebutato con gli occhi. Raccomandazioni delle principali linee guida.

      Le linee guida dell’International League of Dermatological Societies e dell’European Dermatological Forum nell’aggiornamento del 2015 ribadiscono la necessita’ del trattamento delle cheratosi attiniche per la prevenzione delle insorgenza del SCC e identificano in almeno sei il numero di lesioni per le quali e’ fortemente raccomandato il trattamento farmacologico, mentre, per un numero inferiore di lesioni, il trattamento di scelta e’ la crioterapia. Le linee guida non esplicitano alcun criterio di scelta fra un farmaco e l’altro.

      Per quanto riguarda i singoli trattamenti farmacologici topici, poiche’ tutti questi farmaci hanno dimostrato la loro efficacia in studi di confronto vs placebo e solo molto marginalmente in confronti diretti, la individuazione del loro posto in terapia rimane incerta.

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